Qualifizierung Reinraum: Prozesse, Standards und Validierung

Die Reinraumqualifizierung ist ein unverzichtbarer Prozess in vielen sensiblen Industriebereichen, insbesondere in der Pharmazie und Biotechnologie. Dieser Artikel beleuchtet die entscheidenden Aspekte der Reinraumqualifizierung, von den grundlegenden Definitionen bis hin zu den detaillierten Anforderungen und Phasen.

Einführung in die Reinraumqualifizierung

Was ist ein Reinraum?

Ein Reinraum ist eine speziell kontrollierte Umgebung, in der die Konzentration luftgetragener Partikel minimiert wird. Die Reinraumqualifizierung ist ein systematisches Verfahren zur Überprüfung und Dokumentation der Einhaltung von definierten Parametern, die für die Produktqualität, den Personenschutz und den Komfort unerlässlich sind. Diese Parameter werden sorgfältig anhand der erforderlichen Qualitätsstandards ausgelegt, um sicherzustellen, dass die Reinräume ihre Funktion optimal erfüllen.

Bedeutung der Reinraumqualifizierung

Die Qualifizierung stellt einen dokumentierten Nachweis dar, dass ein Raum, eine Anlage oder ein Gerät den gestellten Anforderungen entspricht. Das primäre Ziel einer Reinraumqualifizierung ist es, sicherzustellen, dass der Reinraum für den vorgesehenen Zweck geeignet ist und die gewünschte Qualität der Produkte oder Prozesse gewährleistet wird. Im pharmazeutischen Umfeld ist die Qualifizierung von Anlagen und Räumen nicht nur eine Pflicht, sondern ein essenzieller Bestandteil der Good Manufacturing Practice (GMP), der gewährleistet, dass die Reinraumanlage gemäß Nutzeranforderungen und gültigen Vorschriften geplant, gebaut, installiert und betrieben wird.

Grundlagen der GMP-Standards

Die hierfür benötigten Richtlinien und Normen finden sich maßgeblich im EU-GMP-Leitfaden, insbesondere in Annex 15 „Qualification and Validation“. Die gesetzliche Umsetzung dieser Vorgaben ist in der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) verankert, die besagt, dass für die Arzneimittelqualität entscheidende Anlagen auf ihre Eignung überprüft werden müssen. Weitere relevante Dokumente sind Annex 1 und Annex 11 des GMP-Leitfadens sowie die Normen DIN EN ISO 14644 und VDI 2083. Die Reinraumqualifizierung stellt somit sicher, dass der Reinraum seine spezifischen Anforderungen der Reinraumklassen erfüllt.

Phasen der Reinraumqualifizierung

Designqualifizierung (DQ)

Die Designqualifizierung (DQ) bildet den initialen und fundamentalen Schritt im Rahmen der Qualifizierung von Reinraumanlagen, bei dem umfassend überprüft wird, ob die geplante reinraumtechnische Anlage den strengen Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens entspricht. In dieser Phase wird ein detailliertes Lastenheft, welches die spezifischen Anforderungen des Nutzers definiert, mit dem Pflichtenheft des Lieferanten, das die angebotenen Leistungen und technischen Spezifikationen darstellt, abgeglichen. Der Prüfumfang der DQ ist weitreichend und umfasst die gesamte Reinraumhülle, einschließlich Wand-, Decken- und Bodenkonstruktionen sowie aller darin integrierten Einbauten, die Lüftungsanlage mit ihren Kanälen und zugehörigen Einbauten, die komplexe Steuer- und Regelungstechnik der Lüftungsanlage sowie sämtliche im Qualifizierungsmasterplan (QMP) als qualifizierungsrelevant definierte Systeme. Neben der strikten Einhaltung der GMP-Anforderungen wird in der DQ auch geprüft, ob die Anlage weiteren relevanten Normen wie der DIN EN ISO 14644 und der VDI 2083 sowie den individuellen Kundenspezifikationen (User Requirement Specifications – URS) gerecht wird. Ein weiterer integraler Bestandteil der DQ ist die Durchführung einer umfassenden Risikoanalyse, bei der das komplette System systematisch auf potenzielle Fehler, Schwachstellen oder Kontaminationsrisiken hin untersucht wird. Die frühzeitige und sorgfältige Prüfung der Planungsunterlagen durch die DQ ist von entscheidender Bedeutung, da sie es ermöglicht, Mängel in der Planung proaktiv zu erkennen und deren Behebung zu optimieren, bevor mit der Installation begonnen wird, was Zeit und Kosten spart und die spätere Abweichung von den Anforderungen minimiert.

Installationsqualifizierung (IQ)

Die Installationsqualifizierung (IQ) ist eine kritische Phase der Reinraumqualifizierung, die darauf abzielt, sicherzustellen und umfassend zu dokumentieren, dass die Anlage exakt gemäß den normativen Vorgaben und den benutzerspezifischen Anforderungen installiert wurde. Diese Qualifizierungsphase wird typischerweise nach dem vollständigen Aufbau der Anlage, oft im Anschluss an die technische Abnahme, durchgeführt. Der erste Schritt der IQ beinhaltet einen detaillierten Vergleich der Bestandsdokumentation des Lieferanten mit der in der DQ zuvor geprüften Planungsdokumentation, um zweifelsfrei nachzuweisen, dass die Reinraumanlage exakt nach den ursprünglichen Planungen errichtet wurde. Zusätzlich wird die Bestandsdokumentation selbst auf Vollständigkeit, Genauigkeit und Fehlerfreiheit überprüft, um eine lückenlose Nachverfolgbarkeit zu gewährleisten. Im zweiten, ebenfalls sehr wichtigen Schritt, erfolgt eine direkte Kontrolle vor Ort, um zu verifizieren, ob die Anlage physisch entsprechend der Bestandsdokumentation gebaut wurde und die Ausführung den strengen Vorgaben des EU-GMP-Leitfadens entspricht. Spezifische Anforderungen an Produktionsräume, die im Rahmen der IQ einer sorgfältigen Prüfung unterzogen werden, sind beispielsweise, dass innenliegende Oberflächen glatt, rissfrei und leicht zu reinigen sein müssen, um die mikrobiologische Kontamination zu minimieren. Des Weiteren wird überprüft, dass das Lüftungssystem die Produkt- und Prozessintegrität nicht negativ beeinflusst und die gewünschte Reinraumklasse erreicht wird. Die präzise Dokumentation dieser Prüfungen ist unerlässlich für die lückenlose Qualifizierung der Reinräume.

Funktionsqualifizierung (OQ)

Die Funktionsqualifizierung (OQ) dient dazu, umfassend zu dokumentieren, dass die Reinraumanlage und ihre einzelnen Bestandteile innerhalb der vorgesehenen Betriebsbereiche den Erwartungen gemäß einwandfrei funktionieren. Im OQ-Plan sollten detaillierte Prüflisten für die systematische Funktionsprüfung erstellt sein, um eine vollständige Abdeckung aller relevanten Aspekte zu gewährleisten. Zentrale Prüfpunkte umfassen unter anderem umfassende Funktions- und Sicherheitsprüfungen der Lüftungsanlage und der im Reinraum installierten Komponenten sowie messtechnische Funktionsprüfungen im Zustand „at rest“. Der Zustand „at rest“ ist präzise definiert als „der Zustand, in dem die Produktionsausrüstung installiert und ohne Anwesenheit des Bedienpersonals in Betrieb ist“, was eine Baseline für die Reinraumklassifizierung darstellt. Für die Durchführung der messtechnischen Prüfungen ist es zwingend erforderlich, dass „nur geschultes Personal eingesetzt“ wird und ausschließlich kalibrierte Messsysteme verwendet werden, um die Genauigkeit der Messung der Parameter sicherzustellen. Ein weiterer kritischer Aspekt der OQ ist die Überprüfung der Datenübergabe von den Messgeräten über den Schaltschrank an den Server und an das BMS (Building Management System) oder die Briem Monitoring Software, um die Integrität der Monitoring-Daten zu gewährleisten. Zudem werden die Alarmierung an den definierten Stellen, die Benutzerverwaltung, die Funktion der USV (unterbrechungsfreie Stromversorgung) sowie das kontrollierte Verhalten des Systems bei Stromausfall oder sonstigen Störungen detailliert kontrolliert, um die Betriebssicherheit der Reinraumanlage zu gewährleisten.

Regulatorische Anforderungen und Normen

DIN EN ISO 14644-1 und -2

Die DIN EN ISO 14644-1 ist eine grundlegende Norm für Reinräume, da sie die Klassifizierung der Reinraumklassen basierend auf der Konzentration luftgetragener Partikel festlegt und die entsprechenden Grenzwerte für Partikelgrößen präzise definiert. Diese Klassifizierung ist entscheidend für die Qualifizierung von Reinräumen und stellt sicher, dass die Umgebung den spezifischen Anforderungen verschiedener Industrien, insbesondere im pharmazeutischen Sektor, gerecht wird. Ergänzend dazu legt die DIN EN ISO 14644-2 die regulatorischen Maßstäbe für die Überwachung und regelmäßige Prüfung von Reinräumen fest, um die kontinuierliche Einhaltung der festgelegten Reinheitsklassen zu gewährleisten und somit die Produktintegrität und Patientensicherheit zu schützen. Diese Normen bilden die Basis für die Qualifizierung von Reinräumen und sind integraler Bestandteil der Dokumentation im Rahmen der Reinraumqualifizierung.

EU GMP Richtlinien

Die EU-GMP Richtlinien, insbesondere der EU-GMP Annex 1, sind von zentraler Bedeutung für die Herstellung steriler Arzneimittel und legen detaillierte Anforderungen für die Klassifizierung von Reinräumen sowie die Kontrolle von Kontaminationen fest. Diese Richtlinie schreibt vor, dass die Reinraumqualifizierung und die damit verbundenen Qualifizierungsphasen, wie die Designqualifizierung (DQ), Installationsqualifizierung (IQ) und Funktionsqualifizierung (OQ), präzise durchgeführt werden müssen, um die Einhaltung der GMP-Anforderungen nachzuweisen. Nach EU-GMP-Richtlinien ist mindestens eine jährliche Requalifizierung erforderlich, um die kontinuierliche Konformität der Anlagen und Reinräume zu garantieren. Zusätzliche Requalifizierungen sind nach größeren Änderungen am System, bei Produktwechseln oder nach signifikanten Wartungsarbeiten notwendig, um sicherzustellen, dass die Reinraumanlage weiterhin den definierten Parametern entspricht und die Produktqualität gewährleistet ist.

VDI 6022 Hygieneinspektion

Die VDI 6022 ist eine essenzielle Richtlinie, die sich auf die Hygieneanforderungen an raumlufttechnische Anlagen (RLT-Anlagen) konzentriert und somit einen wichtigen Beitrag zur Qualitätssicherung in Reinräumen leistet. Obwohl die VDI 6022 primär die hygienische Inspektion von Lüftungs- und Klimaanlagen regelt, sind ihre Prinzipien und Anforderungen auch für die Reinraumqualifizierung relevant, insbesondere im Hinblick auf die Luftqualität und die Vermeidung mikrobiologischer Kontaminationen. Die Einhaltung der VDI 6022 stellt sicher, dass die in den Reinräumen zirkulierende Luft frei von hygienisch bedenklichen Mikroorganismen ist, was direkt die Reinraumklassen beeinflusst und somit die Qualitätssicherung in sensiblen Bereichen, wie der pharmazeutischen Produktion, unterstützt.

Mikrobiologische Messungen im Reinraum

Bedeutung der mikrobiologischen Kontrolle

Neben den partikulären Klassifizierungsmessungen, die die Konzentration von Partikeln in Reinräumen erfassen, sind mikrobiologische Probenahmen von entscheidender Bedeutung, um die mikrobiologische Reinheit der Umgebung zu gewährleisten. Die Grenzwerte für diese mikrobiologische Messung sind im EU GMP-Leitfaden Annex 1 präzise festgelegt und müssen im Rahmen der Reinraumqualifizierung sorgfältig eingehalten werden. Die kontinuierliche Überwachung und Kontrolle der mikrobiologischen Kontamination ist unerlässlich, um die Produktintegrität zu schützen und sicherzustellen, dass die Reinräume den strengen Anforderungen der Reinraumklassen entsprechen. Eine Abweichung von diesen Grenzwerten kann schwerwiegende Folgen für die Produktqualität haben und erfordert sofortige Korrekturmaßnahmen.

Methoden zur mikrobiologischen Messung

Unsere Services im Bereich mikrobiologisches Monitoring umfassen ein breites Spektrum an Methoden zur mikrobiologischen Messung und zur Klassifizierungsmessung (mikrobiologisch). Dazu gehören die Prüfung von Luft mittels aktiver Luftkeimsammlung oder Sedimentation, die Prüfung von Oberflächen durch direkte Probenahme oder Abklatschtests sowie die Prüfung von Personal in Sterilbereichen, um die Übertragung von Kontaminationen zu minimieren. Die Erstellung eines detaillierten Monitoring-Plans, der die Ermittlung der Probenahmestellen, Frequenzen und Aktionslimits festlegt, ist entscheidend für eine effektive Überwachung der Reinräume. Die Probenahmen und Analysen werden in einem GMP-zertifizierten Labor durchgeführt, um die Genauigkeit der Ergebnisse zu gewährleisten, einschließlich der Gesamtkeimzahl-Bestimmung und der Identifikation der Keime bis zur Gattung oder Art, was eine detaillierte Analyse der potenziellen Kontaminationen ermöglicht und die Qualifizierung Ihrer Reinräume sichert.

Qualifizierungs- und Validierungsmessungen

Im Rahmen der Leistungsqualifizierung (PQ), einer zentralen Phase der Reinraumqualifizierung, müssen neben den umfassenden Partikelmessungen, die die Konzentration von Partikeln in der Luft bewerten, auch mikrobiologische Nachweismessungen erfolgen. Diese Qualifizierungsmessungen sind unerlässlich, um sicherzustellen, dass die Reinräume nicht nur die Partikelgrenzwerte der definierten Reinraumklassen erfüllen, sondern auch eine geringe mikrobiologische Belastung aufweisen. Die Durchführung dieser Messungen ist ein kritischer Schritt, um die Einhaltung des EU-GMP-Leitfadens und anderer relevanter Normen wie der DIN EN ISO 14644 nachzuweisen. Die detaillierte Dokumentation dieser Ergebnisse ist ein wesentlicher Bestandteil der dokumentierten Qualifizierung und stellt sicher, dass die Reinraumanlage für ihren vorgesehenen Zweck sicher und effektiv ist.

Requalifizierung und Dokumentation

Wann ist eine Requalifizierung notwendig?

Eine Requalifizierung ist unerlässlich, um kontinuierlich nachzuweisen, dass sich die Reinraumanlage auch nach Modifikationen oder im Zuge der regelmäßigen Revalidierung weiterhin im qualifizierten Zustand befindet. Insbesondere die Partikelmessungen für die Raumqualifizierung sind je nach Zone in periodischen Intervallen von sechs oder zwölf Monaten zu wiederholen, um die Einhaltung der Reinraumklassen zu gewährleisten. Eine solche Requalifizierung muss in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass der Reinraum seine spezifische Funktion erfüllt und keine unerwünschten Kontaminationen verursacht, was ein zentraler Aspekt der Reinraumqualifizierung ist. Die Frequenz der Requalifizierung hängt dabei von der Art der Tätigkeiten im Reinraum, den Anforderungen der Kunden oder Behörden, den Ergebnissen der routinemäßigen Überwachung und etwaigen Änderungen an der Anlage oder dem Equipment ab. Es wird dringend empfohlen, eine Requalifizierung mindestens einmal pro Jahr durchzuführen, um die lückenlose Konformität mit den relevanten GMP-Anforderungen zu gewährleisten.

Dokumentation im Qualifizierungsprozess

Im Rahmen des Qualifizierungsprozesses ist eine umfassende Dokumentation von größter Bedeutung, um die Einhaltung der strengen GMP-Anforderungen lückenlos nachweisen zu können. Alle Messergebnisse werden präzise in validierten Prüfprotokollen erfasst und gemäß den GMP-Vorgaben detailliert bewertet. Jeder einzelne Schritt und jede durchgeführte Prüfung sind parallel zur Tätigkeit GMP-gerecht zu dokumentieren, was eine hohe Sorgfaltspflicht erfordert. Eine vollständig und korrekt durchgeführte sowie lückenlos dokumentierte Qualifizierung aller qualitätsrelevanten Einrichtungen, Geräte und Bauteile ist die Grundvoraussetzung für das Erlangen der Herstellerlaubnis im pharmazeutisch regulierten Umfeld. Die sorgfältige Erstellung der Dokumentation im auditerprobten Layout oder individuell nach Kundenwunsch wird persönlich bei Auftragsabschluss übergeben, wodurch eine transparente und nachvollziehbare Historie der Reinraumqualifizierung gewährleistet wird.

Wichtige Aufzeichnungen und Berichte

Der Qualifizierungsabschlussbericht ist ein zentrales Dokument, das die Ergebnisse aller Qualifizierungsphasen – Designqualifizierung (DQ), Installationsqualifizierung (IQ), Funktionsqualifizierung (OQ) und Leistungsqualifizierung (PQ) – umfassend zusammenfasst. Jede Abweichung oder Änderung, die im Rahmen der Reinraumqualifizierung aufgetreten ist, wird mittels Change Control kurz begründet und transparent dargestellt. Kritische Mängel müssen zwingend vor der Freigabe des Qualifizierungsabschlussberichts behoben sein, um die Sicherheit und Funktionsfähigkeit der Reinraumanlage zu gewährleisten, während unkritische Mängel zu einem späteren Zeitpunkt abgearbeitet werden können. Der Qualifizierungsabschlussbericht sollte zudem einen vollständigen Dokumentennachweis mit allen während der Qualifizierung erstellten Dokumenten beinhalten und den Qualifizierungsstatus der Reinraumtechnischen Anlage eindeutig kennzeichnen, um eine klare Aussage über die Eignung der Anlage für den vorgesehenen Zweck zu treffen.

Technologien zur Unterstützung der Reinraumqualifizierung

Sensoren zur Luftströmungsmessung

Die präzise Messung der Luftströmung ist ein kritischer Parameter für die Sicherstellung der Reinraumklassen und die Effizienz der Reinraumanlage. Für die Durchführung von Luftströmungsmessungen werden hochmoderne Thermoanemometer eingesetzt, insbesondere für die genaue Messung von Laminar-Flow-Systemen, um sicherzustellen, dass die Luft gleichmäßig und unidirektional strömt und somit Partikel effektiv abtransportiert werden. Darüber hinaus kommen PAO-Aerosolgeneratoren zum Einsatz, die für die HEPA-Integritätsprüfung unerlässlich sind. Diese Generatoren erzeugen ein Testaerosol, das verwendet wird, um Leckagen in den HEPA-Filtern aufzuspüren, welche die Hauptbarriere gegen Partikelkontamination in Reinräumen darstellen. Die präzise Anwendung dieser Technologien ist entscheidend für eine valide Qualifizierung der Reinräume und trägt maßgeblich zur Einhaltung der definierten Parameter bei.

Qualifizierungsmessungen und -techniken

Für eine GMP-konforme Qualifizierung wird ausschließlich hochpräzise und kalibrierte Messtechnik eingesetzt, die den aktuellen Anforderungen der DIN EN ISO 14644-3 und des EU-GMP Annex 1 entsprechen, um die Reinraumqualifizierung auf höchstem Niveau zu gewährleisten. Die Partikelmesstechnik umfasst Laserspektrometer für die genaue Erfassung von nicht-viablen Partikeln ≥0,5 μm, wobei eine isokinetische Probenahme nach ISO 14644-1 sicherstellt, dass die Partikelrepräsentation korrekt ist, und High-Volume Partikelzähler für große Messvolumina zum Einsatz kommen. Luftströmungsmessungen beinhalten Thermoanemometer für Laminar-Flow-Messungen, PAO-Aerosolgeneratoren für die HEPA-Integrität und photometrische Leckageprüfung nach ISO 14644-3. Monitoring-Systeme nutzen kalibrierte Pt100-Temperatursensoren, kapazitive Feuchtemessung nach GMP und validierte 21 CFR Part 11 konforme Datenerfassung. Es wird dabei stets sichergestellt, dass alle eingesetzten Messgeräte regelmäßig kalibriert und validiert werden, um genaue und zuverlässige Messergebnisse für die Qualifizierung Ihrer Reinräume zu ermöglichen.

Softwarelösungen für die Dokumentation

Moderne Softwarelösungen spielen eine entscheidende Rolle bei der effizienten und GMP-gerechten Dokumentation im Rahmen der Reinraumqualifizierung. Diese spezialisierten Systeme ermöglichen eine lückenlose Erfassung, Speicherung und Verwaltung aller relevanten Daten, die während der Qualifizierungsphasen – von der Designqualifizierung bis zur Leistungsqualifizierung – anfallen. Sie tragen dazu bei, die Komplexität der Daten zu handhaben und die Konsistenz sowie Integrität der Informationen zu gewährleisten. Solche Softwarelösungen unterstützen nicht nur die Nachvollziehbarkeit der Prozesse und Messergebnisse, sondern erleichtern auch die Erstellung von qualifizierungsrelevanten Berichten und die Einhaltung der regulatorischen Anforderungen wie des EU-GMP-Leitfadens und der DIN EN ISO 14644. Durch die digitale Dokumentation wird die Effizienz gesteigert und die Fehleranfälligkeit im Vergleich zu manuellen Systemen erheblich reduziert, was für die umfassende Validierung von Reinräumen unerlässlich ist.

Was ist die Qualifizierung von Reinräumen?

Die Qualifizierung von Reinräumen ist der Prozess, der sicherstellt, dass ein Reinraum die erforderlichen Standards und Anforderungen erfüllt, um ein kontrolliertes Umfeld für sensible Produkte oder Prozesse zu schaffen. Dies umfasst die Überprüfung der Luftstrombedingungen, Partikelkonzentration und die Einhaltung der Normen gemäß der DIN EN ISO 14644.

Welche Phasen gibt es in der Qualifizierung von Reinräumen?

Die Qualifizierungsphasen umfassen typischerweise die Planung, Durchführung und Dokumentation von Tests und Prüfungen. Dazu gehören die Leistungsqualifizierung, die Validierung von Prozessen und die Überwachung der Luftwechselraten sowie der Hygieneinspektion nach VDI 6022.

Wie erfolgt die Klassifizierung von Reinräumen?

Die Klassifizierung von Reinräumen erfolgt durch die Messung der Partikelkonzentration in der Luft und die Bewertung dieser Messungen gemäß den Kriterien der DIN EN ISO 14644. Reinräume werden in verschiedene Klassen eingeteilt, die die maximal zulässige Partikelanzahl pro Kubikmeter Luft definieren.

Was sind die Anforderungen an die Qualifizierung von Geräten und Anlagen in Reinräumen?

Die Anforderungen an die Qualifizierung von Geräten und Anlagen in Reinräumen umfassen die Sicherstellung, dass alle Geräte den festgelegten Standards entsprechen und regelmäßig gewartet und überprüft werden. Techniker und Ingenieure müssen sicherstellen, dass die Geräte während des Betriebszustands effizient funktionieren und die Reinraumtechnik den spezifischen Anforderungen des Betreibers entspricht.

Was beinhaltet eine Prozessvalidierung in Reinräumen?

Die Prozessvalidierung in Reinräumen umfasst die Überprüfung und Dokumentation, dass alle Prozesse die festgelegten Standards erfüllen und reproduzierbare Ergebnisse liefern. Dazu gehören Tests zur Überwachung von Druckkaskaden, Luftströmungen und der Gesamtumgebung im Reinraum.

Wie wird die Hygieneinspektion nach VDI 6022 in Reinräumen durchgeführt?

Die Hygieneinspektion nach VDI 6022 wird durchgeführt, um sicherzustellen, dass die hygienischen Anforderungen in Reinräumen eingehalten werden. Dies umfasst die regelmäßige Überprüfung der Oberflächen, der Luftqualität und der allgemeinen Sauberkeit, um das Risiko von Kontaminationen zu minimieren.

Welche Rolle spielt die Validierung in der Reinraumqualifizierung?

Die Validierung spielt eine entscheidende Rolle in der Reinraumqualifizierung, da sie sicherstellt, dass alle Systeme und Prozesse ordnungsgemäß funktionieren und die festgelegten Standards einhalten. Durch die Validierung wird die Expertise der Verfahren und der Umgebung sichergestellt, was für die Sicherheit und Qualität der Produkte unerlässlich ist.

Wie oft sollten Qualifizierungsprüfungen in Reinräumen durchgeführt werden?

Qualifizierungsprüfungen in Reinräumen sollten regelmäßig durchgeführt werden, abhängig von der Art des Betriebs und den Anforderungen des Betreibers. Generell sollten solche Prüfungen mindestens einmal jährlich oder nach signifikanten Änderungen in der Infrastruktur, den Geräten oder den Prozessen erfolgen.